Исследователи ВШЭ показали, как создавать регуляторную ДНК напрямую

© iStock

Исследователи НИУ ВШЭ разработали модель для генерации промоторов и энхансеров — участков ДНК, регулирующих работу генов. Модель работает с нуклеотидами ДНК напрямую, без промежуточного преобразования в непрерывное числовое пространство. Разработка может быть полезна в синтетической биологии и генной терапии. Результаты исследования представлены на воркшопе конференции ICLR 2026.

Клетка кожи и нейрон хранят почти одинаковый набор ДНК, но выглядят и работают по-разному. Причина в том, что в каждом типе клеток активна своя группа генов. То, какие гены будут работать, во многом определяют регуляторные участки ДНК: промоторы, которые помогают запустить считывание гена, и энхансеры, регулирующие их активность.

Исследователи учатся проектировать регуляторные участки искусственно, чтобы в перспективе точечно управлять работой генов при терапии. Для разработки используют генеративные модели, которые обучают на природных последовательностях генов. Обученные модели находят закономерности и создают варианты, которые похожи на участок генома и выполняют нужную функцию, но не копируют его напрямую.

Подход хорошо работает с изображениями: значения пикселей можно менять плавно, пока не сложится картинка, но с ДНК возникает проблема. Из-за того, что многие алгоритмы рассчитаны на непрерывные данные, нуклеотиды приходится переводить в непрерывное числовое представление, а затем обратно в последовательность букв. При таком преобразовании могут возникать ошибки.

Исследователи Института ИИиЦН факультета компьютерных наук НИУ ВШЭ проверили, можно ли использовать для проектирования регуляторной ДНК метод дискретного сопоставления потоков (Discrete Flow Matching). Он сохраняет саму идею постепенной генерации, но работает сразу с буквами ДНК, без перевода в непрерывное пространство. Алгоритм обучали на трех наборах данных: 100 тысячах человеческих промоторов, 89 тысячах энхансеров из клеток меланомы и 105 тысячах энхансеров из мозга дрозофилы. Авторы проверили, как подход справляется с генерацией промоторов и энхансеров, и сравнили результаты с известными существующими моделями: Bit Diffusion, Dirichlet Diffusion Score Model, Dirichlet Flow Matching, Fisher Flow Matching.

Работу модели тестировали в двух режимах:  без условий, когда она генерировала реалистичные последовательности, схожие с природными, и с условием, где модель должна была учесть активность промотора или тип тканей.

При генерации промоторов модель показала результат на уровне метода Fisher Flow Matching и опередила другие модели, участвующие в сравнении.  При генерации энхансеров без условий модель тоже показала хороший результат. На данных меланомы она оказалось лучшей среди потоковых методов. На данных мозга дрозофилы она превзошла Dirichlet Flow Matching, но немного уступила Fisher Flow Matching.

При генерации с условием результаты зависели от клеточной группы: для одной из трех групп дискретная модель превзошла Dirichlet Flow Matching, а для двух других уступила ему. Авторы связывают это с тем, что механизм, направляющий генерацию по заданному условию, пока недостаточно хорошо приспособлен к дискретным данным. В дальнейшем исследователи планируют его доработать, чтобы точнее задавать свойства последовательности. 

Мария Попцова

«Мы показали, что дискретный подход работает и конкурирует с ведущими методами генерации. Проектирование регуляторных участков напрямую, на уровне нуклеотидов, позволяет избежать ошибок, которые неизбежно возникают при переводе ДНК в непрерывное представление и обратно. В перспективе это даст возможность собирать промоторы и энхансеры с заданными свойствами — прицельно включать или тонко настраивать нужные гены в конкретных типах клеток. Именно такие инструменты востребованы в синтетической биологии и генной терапии, где активностью генов важно управлять с высокой точностью», — объясняет один из авторов статьи, директор Центра биомедицинских исследований и технологий Института ИИиЦН ФКН НИУ ВШЭ Мария Попцова. 

Работа выполнена при поддержке гранта для исследовательских центров в области искусственного интеллекта Министерства экономического развития РФ, реализуемого на базе НИУ ВШЭ.